ندای وظیفه: اشباح در یک چارچوب زمانی متناوب پس از تخریب هسته‌ای خاورمیانه رخ می‌دهد. کشورهای تولیدکنندهٔ نفت از آمریکای جنوبی، در پاسخ به بحران اقتصادی جهانی بوجود آمده، "فدراسیون " را تشکیل می‌دهند و بسرعت تبدیل به یک ابرقدرت جهانی شده و یورش سریعی را به حوزهٔ آمریکای مرکزی و کارائیب انجام داده و آنجا را به تسخیر خود در می‌آورند. نقش اصلی در این بازی مربوط به "اشباح " است که متشکل از پرسنل آموزش دیده عملیات ویژهٔ آمریکا برای اجرای عملیات مخفی پشت خطوط دشمن هستند. این واحد توسط کاپیتان Elias Walker از ارتش آمریکا هدایت می‌شود. بعدها دو پسر وی به نام‌های Logan و Hesh و نیز یک سگ تعلیم دیدهٔ آلمانی به نام رایلی، کاپیتان توماس مریک و گروهبان کیگان روس نیز به وی ملحق می‌شوند. نقش اصلی در طرف دشمن بر عهدهٔ گابریل رورک است که قبلاً رهبر اشباح بوده و بعد از این که توسط فدراسیون دستگیر شده و بوسیلهٔ شکنجه و مواد توهم زا شستشوی مغزی شده، در حال حاضر برای برای فدراسیون کار می‌کند.